Красота и здоровьеКрасота и здоровьеКрасота и здоровье
<> Главная <> Красота <> Лишний вес <> Здоровье <> Косметолог <> Советы психолога <> Женские секреты <> Разное <>


Антипролиферативное действие это


Пролиферация — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Пролиферация (от лат. proles — отпрыск, потомство и fero — несу) — разрастание ткани организма путём размножения клеток делением.

Термин в медицине впервые ввел немецкий учёный Вирхов для обозначения новообразования клеток путём их размножения делением[1], дабы отличать этот механизм от других механизмов изменения объёма клеток, например отёка или апоптоза.

Интенсивность пролиферации регулируется стимуляторами и ингибиторами, которые могут вырабатываться и вдали от реагирующих клеток (например, гормонами), и внутри них. Эффект стимулирования пролиферации используется в биоинженерии при создании модифицированных каркасов тканеинженерных конструкций[2].

Непрерывно пролиферация происходит в раннем эмбриогенезе и по мере дифференцировки периоды между делениями удлиняются.

В философию данный термин внес Фейерабенд для обозначения процесса умножения (размножения) конкурирующих теорий. Философы употребляют термин при обозначении процесса привития или произрастания некоторой научной новации в науке.

В ботанике пролиферация растения (пролификация) — это явление прорастания какого-либо органа из другого орга­на, завершившего свой рост. Например, формирование из апикальной меристемы цветка не гинецея, а побега с листьями.

Пролиферация в патологической анатомии животных[править | править код]

Это завершающая стадия воспаления с восстановлением повреждённой ткани или образованием рубца. Пролиферирующие фибробласты синтезируют основные вещества соединительной ткани — тропоколлаген и коллаген, которые превращаются в зрелые клетки-фиброциты. Формируются аргирофильные и коллагеновые волокна, грануляционная ткань с большим количеством вновь образованных капилляров и молодых клеток превращается в волокнистую соединительную ткань, которая замещает мёртвую ткань или служит барьером между здоровой и воспалённой частями органа[3].

Причиной пролиферативных явлений служит ряд активных веществ-стимуляторов роста и размножения, освобождающихся при распаде лейкоцитов и других клеточных элементов, и оптимальные сдвиги в осмотическом и онкотическом давлении. Действие этих веществ осуществляется рефлекторно, путём раздражения рецепторов поражённых тканей[4].

  1. ↑ Большая Медицинская Энциклопедия
  2. Тенчурин Т.Х., Люндуп А.В., Демченко А.Г., и др. Модификация биодеградируемого волокнистого матрикса эпидермальным фактором роста при эмульсионном электроформовании для стимулирования пролиферации эпителиальных клеток // Гены и клетки. — 2017. — Т. 12, № 4. — С. 47-52. — ISSN 2313-1829. — doi:10.23868/201707029.
  3. А.В.Жаров, В.П.Шишков и др. Патологическая анатомия сельскохозяйственных животных. — М,: Колос, 1995. — 543 с.
  4. М.К.Долматов, А.А.Журавель, В.М.Коропов. Патологическая физиология сельскохозяйственных животных. — М., 1960. — 512 с.

ru.wikipedia.org

Антипролиферативные средства – Список лекарств и медицинских препаратов

Описание фармакологического действия

Антипролиферативное действие направлено на подавление избыточной пролиферации различных клеток. Механизм действия различен и зависит от конкретного препарата и типа клеток, на которые это действие направлено. В частности, механизм данного действия может быть связан с оказанием модулирующего влияния на синтез некоторых онкогенов, приводящее к нормализации неопластической трансформации клеток и ингибированию опухолевого роста. Или механизм действия может быть основан на угнетении пролиферации фибробластов, стимулированной основным фактором роста фибробластов. Препараты, обладающие антипролиферативным действием, применяются в лечении и профилактике различных онкологических заболеваний, при аденоме простаты, различных хронических заболеваниях кожи (например, псориаз).

Поиск препарата

Препараты c фармакологическим действием "Антипролиферативное"

Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описания препаратов приведены для ознакомления и не предназначены для назначения лечения без участия врача. Есть противопоказания. Пациентам необходима консультация специалиста!


Если Вас интересуют еще какие-нибудь Антипролиферативные средства и препараты, их описания и инструкции по применению, синонимы и аналоги, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, дозировки и противопоказания, примечания о лечении лекарством детей, новорожденных и беременных, цена и отзывы о медикаментах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.

www.eurolab.ua

иммунорегуляторная роль, противовирусное и антипролиферативное действие

А.Н. Моисеев, канд. вет. наук, ООО «БИОТЕХ-ФАРМ», г. Санкт-Петербург

П.И. Барышников, д-р вет. наук, профессор, Алтайский АГАУ, г. Барнаул

В семейство цитокинов входят интерфероны (далее — IFN), интерлейкины, хемокины, ростовые и колониестимулирующие факторы, представляющие собой сигнальные полипептидные молекулы иммунной системы. Обладая широким спектром биологической активности, они определяют не только адекватный уровень иммунного ответа, но и регулируют взаимодействия главных интегративных систем организма — нервной, иммунной и эндокринной.

Структура и механизм действия большинства цитокинов охарактеризованы достаточно полно. Благодаря использованию методов генной инженерии и современной биотехнологии многие цитокины в настоящее время производятся в виде рекомбинантных препаратов, идентичных эндогенным молекулам, в количестве достаточном для их клинического применения.

Многие микроорганизмы — бактерии, дрожжи, вирусы — используются в качестве реципиентов чужеродного генетического материала с целью получения рекомбинантных штаммов — продуцентов биотехнологической продукции. Так получены рекомбинантные штаммы Е. coli, продуцирующие интерфероны, инсулин, гормоны роста, разнообразные антигены; штаммы В. subtilis, вырабатывающие интерферон; дрожжи, продуцирующие интерлейкины и др.

Использование рекомбинантных цитокинов, обеспечивающих адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, повышает эффективность иммунотерапии и лечения в целом. Вводимые в организм цитокины восполняют дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводят их эффекты. Это особенно важно в условиях тяжелой или хронической патологии, когда применение традиционных иммуномодуляторов или индукторов синтеза цитокинов бесполезно из-за истощения компенсаторных возможностей иммунной системы. В настоящее время терапия рекомбинантными цитокинами является одним из наиболее перспективных и постоянно расширяющихся направлений иммунофармакологии.

Так, противовирусное и антипролиферативное действие оказывают интерфероны первого типа (далее — IFN-α, IFN-β). Особое место в свете современных представлений о молекулярных механизмах иммунных реакций принадлежит интерферону гамма (далее — IFN-γ) — регуляторному цитокину иммунного ответа.

На основе рекомбинантных интерферонов различными компаниями разработаны лекарственные препараты для животных и человека, которые применяются для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, в первую очередь вирусной этиологии.

Рекомбинантные IFN в организме животных и человека при терапии и профилактике заболеваний различной этиологии обеспечивают адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, восполняя дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводят их эффекты. Высокая иммунокорригирующая эффективность, прогнозируемость и селективность их действия обусловлены наличием на клетках специфических рецепторов и существованием природных механизмов их элиминации. Лекарственные препараты на основе рекомбинантных IFN являются мощными средствами патогенетической иммуноориентированной терапии и обладают как прямым замещающим действием, так и оказывают различные индуктивные эффекты. В настоящее время они находят широкое применение в лечении инфекционных, онкологических и некоторых других заболеваний животных.

Классификация интерферонов

Интерфероны (IFN, ИФН) — общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд биологически активных белков или гликопротеидов со сходными свойствами, синтезируемых клетками организма в процессе защитной реакции в ответ на вторжение чужеродных агентов — вирусную инфекцию или антигенное воздействие. Благодаря интерферонам клетки становятся невосприимчивыми по отношению к вирусу.

Интерфероны — мультигенное семейство индуцибельных цитокинов, обладающих разнообразными функциями, включая противовирусную, антипролиферативную, противоопухолевую и иммуномодулирующую.

В настоящее время известно более 20 IFN, различающихся по структуре, биологическим свойствам и преобладающему механизму действия. IFN подразделяют на три типа:

• Тип I, известный как вирусный интерферон, включает IFN-α (лейкоцитарный, синтезируется активированными моноцитами и В-лимфоцитами), IFN-β (фибробластный, синтезируется фибробластами, эпителиальными клетками и макрофагами) и другие IFN. Первому типу (IFN-α, IFN-β) главным образом присущи антивирусный и антипролиферативный эффекты, в меньшей степени — иммуномодулирующий. Они вырабатываются непосредственно после встречи с патогеном — индуцируются в процессе вирусной инфекции, их действие направлено на локализацию возбудителя и предотвращение его распространения в организме. Индукторами IFN-α и -β являются вирусы, РНК (особенно двунитевая), липополисахариды (LPS), компоненты некоторых бактерий. Среди вирусов наиболее сильными индукторами интерферонов являются РНК-геномные. ДНК-содержащие вирусы — слабые индукторы (за исключением поксвирусов).

• Тип II, известный как иммунный, включает IFN-γ (синтезируется активированными Т-лимфоцитами и NK-клетками). Главное действие интерферонов второго типа (IFN-γ) — участие в реакциях иммунитета. Он начинает вырабатываться на последующих этапах инфекционного процесса уже сенсибилизированными Т-лимфоцитами и активно участвует в каскаде специфического иммунного ответа. Индуцировать выработку IFN-γ способны интерфероногенные вещества, антигены, Т-митогены и некоторые цитокины. Клетками-мишенями для действия IFN-γ являются макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, цитотоксические Т-лимфоциты, имеющие на своей поверхности рецепторы к IFN-γ Продукция IFN-γ находится под контролем цитокинов. IL-12 и IL-18 усиливают его экспрессию, а IL-2 способствует реализации функции CD4+ лимфоцитов, активируя выработку IFN-γ. Фоновое количество IFN-γ всегда есть в организме, даже если нет инфекции: например, анализ на интерфероновый статус показывает у здоровых людей и животных всегда определяемое количество IFN в крови, при стимуляции или инфекции оно многократно возрастает. Однако при герпесвирусной инфекции и на последних стадиях опухолевого процесса количество IFN-γ стремится к нулю, так как вирус герпеса и раковые клетки продуцируют белки, блокирующие синтез IFN-γ. Поэтому при герпесвирусной инфекции и раке индукторы интерферонов бессмысленны, их нужно вводить в организм извне.

• Тип III был обнаружен позже типа I и типа II; информация о нем свидетельствует о важности IFN типа III в некоторых видах вирусных инфекций.

Вирусные интерфероны (IFN-α/β) индуцируются в процессе вирусной инфекции, а синтез интерферонов II типа (IFN-γ) индуцируется митогенными или антигенными стимулами. Большинство типов вирусоинфицированных клеток способно синтезировать IFN-α/β в клеточной культуре. В противоположность этому IFN-γ синтезируется только некоторыми клетками иммунной системы, включая естественные киллерные (NK) клетки, CD4 Т-клетки и CDS цитотоксические супрессорные клетки.

Противовирусный эффект интерферонов

Интерфероны не действуют непосредственно на вирус. Под их влиянием клетка становится резистентной к инфекции. Интерфероны являются первой линией защиты от вирусной инфекции, поскольку начинают вырабатываться сразу же после контакта с вирусом. При этом выраженность ответа прямо пропорциональна заражающей дозе.

Некоторые вирусы способны блокировать противовирусное действие IFN. Так, например, аденовирусы продуцируют специфическую РНК, которая предотвращает активацию протеинкиназы.

Cвязывание IFN с рецептором индуцирует в клетке три одновременно протекающих процесса, которые заканчиваются:

• активацией латентной эндорибонуклеазы, приводящей к разрушению вирусной РНК;

• подавлением синтеза вирусной матричной РНК;

• подавлением синтеза белков вирусной оболочки.

Эти механизмы интегрально реализуют противовирусный эффект, приводя к подавлению репликации вируса.

Иммуномодулирующее действие интерферонов

IFN обладают не только противовирусным, но и иммуномодулирующим действием за счет влияния на экспрессию рецепторов главного комплекса гистосовместимости (МНС). IFN увеличивают экспрессию молекул 1-го класса МНС на всех видах клеток, тем самым улучшая распознавание инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL). Кроме того, IFN-γ усиливает экспрессию молекул 2-го класса МНС на антигенпрезентирующих клетках, в результате чего улучшается презентация вирусных антигенов CD4+ лимфоцитам и активируются натуральные киллеры (NK-клетки). IFN также стимулируют фагоцитоз.

Регуляция иммунного ответа цитокинами, в том числе интерферонами, происходит по эстафетному принципу, воздействие цитокина на клетку вызывает образование ею других цитокинов (цитокиновый каскад).

Антипролиферативный эффект интерферонов

Антипролиферативный эффект IFN объясняется следующими механизмами:

• активацией цитотоксических клеток;

• усилением экспрессии опухольассоциированных антигенов;

• модуляцией продукции антител;

• ингибицией действия опухолевых ростовых факторов;

• ингибицией синтеза РНК и белков опухолевой клетки;

• замедлением клеточного цикла с переходом в фазу покоя;

• стимуляцией опухолевых клеток к созреванию;

• восстановлением сдерживающего контроля за пролиферацией;

• торможением образования новых сосудов в опухоли;

• ингибицией метастазирования;

• биомодуляцией активности цитостатиков: изменением метаболизма и снижением клиренса;

• преодолением лекарственной резистентности за счет ингибиции генов множественной лекарственной резистентности.

Антибактериальный эффект интерферонов

В последние годы показано, что IFN обладают также антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность IFN индуцировать активность некоторых ферментов в пораженной клетке.

Кроме того, антибактериальная роль IFN-γ заключается в активации макрофагов, которые продуцируют провоспалительные цитокины, а также активные формы кислорода и азота, простагландины. Эти факторы способствуют развитию воспалительного процесса, ведущего к гибели бактерий.

Таким образом, все интерфероны представляют собой группу полифункциональных белковых факторов с выраженным противовирусным и противоопухолевым эффектом разной степени. IFN-α обладает самой сильной противовирусной активностью среди всех интерферонов, а IFN-γ имеет более выраженную антипролиферативную активность. Все интерфероны обладают иммунорегуляторным действием разной степени выраженности (максимальной обладает IFN-γ) — повышают активность макрофагов, Т-лимфоцитов и NK-клеток.

Назад в раздел

www.zoomedvet.ru

иммунорегуляторная роль, противовирусное и антипролиферативное действие

03.07.2016

А.Н. Моисеев, канд. вет. наук, ООО «БИОТЕХ-ФАРМ», г. Санкт-Петербург

П.И. Барышников, д-р вет. наук, профессор, Алтайский АГАУ, г. Барнаул

В семейство цитокинов входят интерфероны (далее — IFN), интерлейкины, хемокины, ростовые и колониестимулирующие факторы, представляющие собой сигнальные полипептидные молекулы иммунной системы. Обладая широким спектром биологической активности, они определяют не только адекватный уровень иммунного ответа, но и регулируют взаимодействия главных интегративных систем организма — нервной, иммунной и эндокринной.

Структура и механизм действия большинства цитокинов охарактеризованы достаточно полно. Благодаря использованию методов генной инженерии и современной биотехнологии многие цитокины в настоящее время производятся в виде рекомбинантных препаратов, идентичных эндогенным молекулам, в количестве достаточном для их клинического применения.

Многие микроорганизмы — бактерии, дрожжи, вирусы — используются в качестве реципиентов чужеродного генетического материала с целью получения рекомбинантных штаммов — продуцентов биотехнологической продукции. Так получены рекомбинантные штаммы Е. coli, продуцирующие интерфероны, инсулин, гормоны роста, разнообразные антигены; штаммы В. subtilis, вырабатывающие интерферон; дрожжи, продуцирующие интерлейкины и др.

Использование рекомбинантных цитокинов, обеспечивающих адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, повышает эффективность иммунотерапии и лечения в целом. Вводимые в организм цитокины восполняют дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводят их эффекты. Это особенно важно в условиях тяжелой или хронической патологии, когда применение традиционных иммуномодуляторов или индукторов синтеза цитокинов бесполезно из-за истощения компенсаторных возможностей иммунной системы. В настоящее время терапия рекомбинантными цитокинами является одним из наиболее перспективных и постоянно расширяющихся направлений иммунофармакологии.

Так, противовирусное и антипролиферативное действие оказывают интерфероны первого типа (далее — IFN-α, IFN-β). Особое место в свете современных представлений о молекулярных механизмах иммунных реакций принадлежит интерферону гамма (далее — IFN-γ) — регуляторному цитокину иммунного ответа.

На основе рекомбинантных интерферонов различными компаниями разработаны лекарственные препараты для животных и человека, которые применяются для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, в первую очередь вирусной этиологии.

Рекомбинантные IFN в организме животных и человека при терапии и профилактике заболеваний различной этиологии обеспечивают адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, восполняя дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводят их эффекты. Высокая иммунокорригирующая эффективность, прогнозируемость и селективность их действия обусловлены наличием на клетках специфических рецепторов и существованием природных механизмов их элиминации. Лекарственные препараты на основе рекомбинантных IFN являются мощными средствами патогенетической иммуноориентированной терапии и обладают как прямым замещающим действием, так и оказывают различные индуктивные эффекты. В настоящее время они находят широкое применение в лечении инфекционных, онкологических и некоторых других заболеваний животных.

Классификация интерферонов

Интерфероны (IFN, ИФН) — общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд биологически активных белков или гликопротеидов со сходными свойствами, синтезируемых клетками организма в процессе защитной реакции в ответ на вторжение чужеродных агентов — вирусную инфекцию или антигенное воздействие. Благодаря интерферонам клетки становятся невосприимчивыми по отношению к вирусу.

Интерфероны — мультигенное семейство индуцибельных цитокинов, обладающих разнообразными функциями, включая противовирусную, антипролиферативную, противоопухолевую и иммуномодулирующую.

В настоящее время известно более 20 IFN, различающихся по структуре, биологическим свойствам и преобладающему механизму действия. IFN подразделяют на три типа:

• Тип I, известный как вирусный интерферон, включает IFN-α (лейкоцитарный, синтезируется активированными моноцитами и В-лимфоцитами), IFN-β (фибробластный, синтезируется фибробластами, эпителиальными клетками и макрофагами) и другие IFN. Первому типу (IFN-α, IFN-β) главным образом присущи антивирусный и антипролиферативный эффекты, в меньшей степени — иммуномодулирующий. Они вырабатываются непосредственно после встречи с патогеном — индуцируются в процессе вирусной инфекции, их действие направлено на локализацию возбудителя и предотвращение его распространения в организме. Индукторами IFN-α и -β являются вирусы, РНК (особенно двунитевая), липополисахариды (LPS), компоненты некоторых бактерий. Среди вирусов наиболее сильными индукторами интерферонов являются РНК-геномные. ДНК-содержащие вирусы — слабые индукторы (за исключением поксвирусов).

• Тип II, известный как иммунный, включает IFN-γ (синтезируется активированными Т-лимфоцитами и NK-клетками). Главное действие интерферонов второго типа (IFN-γ) — участие в реакциях иммунитета. Он начинает вырабатываться на последующих этапах инфекционного процесса уже сенсибилизированными Т-лимфоцитами и активно участвует в каскаде специфического иммунного ответа. Индуцировать выработку IFN-γ способны интерфероногенные вещества, антигены, Т-митогены и некоторые цитокины. Клетками-мишенями для действия IFN-γ являются макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, цитотоксические Т-лимфоциты, имеющие на своей поверхности рецепторы к IFN-γ Продукция IFN-γ находится под контролем цитокинов. IL-12 и IL-18 усиливают его экспрессию, а IL-2 способствует реализации функции CD4+ лимфоцитов, активируя выработку IFN-γ. Фоновое количество IFN-γ всегда есть в организме, даже если нет инфекции: например, анализ на интерфероновый статус показывает у здоровых людей и животных всегда определяемое количество IFN в крови, при стимуляции или инфекции оно многократно возрастает. Однако при герпесвирусной инфекции и на последних стадиях опухолевого процесса количество IFN-γ стремится к нулю, так как вирус герпеса и раковые клетки продуцируют белки, блокирующие синтез IFN-γ. Поэтому при герпесвирусной инфекции и раке индукторы интерферонов бессмысленны, их нужно вводить в организм извне.

• Тип III был обнаружен позже типа I и типа II; информация о нем свидетельствует о важности IFN типа III в некоторых видах вирусных инфекций.

Вирусные интерфероны (IFN-α/β) индуцируются в процессе вирусной инфекции, а синтез интерферонов II типа (IFN-γ) индуцируется митогенными или антигенными стимулами. Большинство типов вирусоинфицированных клеток способно синтезировать IFN-α/β в клеточной культуре. В противоположность этому IFN-γ синтезируется только некоторыми клетками иммунной системы, включая естественные киллерные (NK) клетки, CD4 Т-клетки и CDS цитотоксические супрессорные клетки.

Противовирусный эффект интерферонов

Интерфероны не действуют непосредственно на вирус. Под их влиянием клетка становится резистентной к инфекции. Интерфероны являются первой линией защиты от вирусной инфекции, поскольку начинают вырабатываться сразу же после контакта с вирусом. При этом выраженность ответа прямо пропорциональна заражающей дозе.

Некоторые вирусы способны блокировать противовирусное действие IFN. Так, например, аденовирусы продуцируют специфическую РНК, которая предотвращает активацию протеинкиназы.

Cвязывание IFN с рецептором индуцирует в клетке три одновременно протекающих процесса, которые заканчиваются:

• активацией латентной эндорибонуклеазы, приводящей к разрушению вирусной РНК;

• подавлением синтеза вирусной матричной РНК;

• подавлением синтеза белков вирусной оболочки.

Эти механизмы интегрально реализуют противовирусный эффект, приводя к подавлению репликации вируса.

Иммуномодулирующее действие интерферонов

IFN обладают не только противовирусным, но и иммуномодулирующим действием за счет влияния на экспрессию рецепторов главного комплекса гистосовместимости (МНС). IFN увеличивают экспрессию молекул 1-го класса МНС на всех видах клеток, тем самым улучшая распознавание инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL). Кроме того, IFN-γ усиливает экспрессию молекул 2-го класса МНС на антигенпрезентирующих клетках, в результате чего улучшается презентация вирусных антигенов CD4+ лимфоцитам и активируются натуральные киллеры (NK-клетки). IFN также стимулируют фагоцитоз.

Регуляция иммунного ответа цитокинами, в том числе интерферонами, происходит по эстафетному принципу, воздействие цитокина на клетку вызывает образование ею других цитокинов (цитокиновый каскад).

Антипролиферативный эффект интерферонов

Антипролиферативный эффект IFN объясняется следующими механизмами:

• активацией цитотоксических клеток;

• усилением экспрессии опухольассоциированных антигенов;

• модуляцией продукции антител;

• ингибицией действия опухолевых ростовых факторов;

• ингибицией синтеза РНК и белков опухолевой клетки;

• замедлением клеточного цикла с переходом в фазу покоя;

• стимуляцией опухолевых клеток к созреванию;

• восстановлением сдерживающего контроля за пролиферацией;

• торможением образования новых сосудов в опухоли;

• ингибицией метастазирования;

• биомодуляцией активности цитостатиков: изменением метаболизма и снижением клиренса;

• преодолением лекарственной резистентности за счет ингибиции генов множественной лекарственной резистентности.

Антибактериальный эффект интерферонов

В последние годы показано, что IFN обладают также антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность IFN индуцировать активность некоторых ферментов в пораженной клетке.

Кроме того, антибактериальная роль IFN-γ заключается в активации макрофагов, которые продуцируют провоспалительные цитокины, а также активные формы кислорода и азота, простагландины. Эти факторы способствуют развитию воспалительного процесса, ведущего к гибели бактерий.

Таким образом, все интерфероны представляют собой группу полифункциональных белковых факторов с выраженным противовирусным и противоопухолевым эффектом разной степени. IFN-α обладает самой сильной противовирусной активностью среди всех интерферонов, а IFN-γ имеет более выраженную антипролиферативную активность. Все интерфероны обладают иммунорегуляторным действием разной степени выраженности (максимальной обладает IFN-γ) — повышают активность макрофагов, Т-лимфоцитов и NK-клеток.


Количество показов: 7584
Автор:  А.Н. Моисеев, канд. вет. наук, ООО «БИОТЕХ-ФАРМ», г. Санкт-Петербург, П.И. Барышников, д-р вет. наук, профессор, Алтайский АГАУ, г. Барнаул

www.zoomedvet.ru

Кератолитики, антипролиферативные средства — Skinpedia

Кератолитики

К ксратолитикам, которые размягчают, разрыхляют и отшелушивают роговой слой, кроме ретиноидов относятся:

• салициловая кислота

• мочевина

• азелаиновая кислота

• бензоила пероксид

• а-гидроксильные кислоты («фруктовые кислоты»).

Салициловая кислота. Раньше ее получали из коры ивы (Ба1ех.чрес.), отсюда и происходит ее название. Кератолитическое, так же как и бактериостатическое и фунгистатическое, действие салициловая кислота оказывает в концентрации 0,5-2%. В качестве средства, препятствующего окислению действующего вещества, салициловая кислота добавляется в противопсориатиче- ский препарат дитранол, который без этого теряет свою эффективность. Антисептическое действие достигается в концентрации 1%, кератолитический эффект усиливается по мере повышения концентрации. При нанесении на поверхность всего тела применяются концентрации 0,5-2%, при нанесении на небольшие по площади участки тела можно использовать препараты с концентрацией салициловой кислоты до 10-40% под окклюзионной повязкой.

Показания: для удаления инфицированных корок, участков гиперкератоза, плотно прилегающих чешуек при псориазе (особенно на волосистой части головы при асбестовидном лишае) используется 2-5% раствор салициловой кислоты в оливковом масле, для удаления бородавок и мозолей наносят 10% раствор под окклюзионную повязку.

Побочные эффекты: раздражение, сухость, опасность интоксикации при нанесении на большой по площади участок поверхности тела (шум в ушах, тошнота, рвота) побочные действия проявляются прежде всего у детей.

Внимание. Не применять для лечения детей (в том числе младенцев), а также беременных женщин в последнем триместре беременности!

Мочевина. Обладает кератолитическим эффектом и обладает высокой способностью связывать воду, поэтому употребляется в дерматологии в качестве увлажняющего средства, прежде всего в кремах-основах. По этой причине мочевину можно использовать для поддерживающей терапии при экземах, особенно астеотатической (сухой) и атопической, а также при лихенифика- ции, ксерозе и ихтиозах. Кроме того, мочевина в концентрации 40% применяется вместе с анти- микотиками при грибковых поражениях ногтей для размягчения ногтевой пластинки. Азелаиновая кислота. Относится к дикарбоно- вым кислотам и является естественным компонентом тканей кожи. Азелаиновую кислоту про

дуцируют микроорганизмы видов МаЬзБегш, она обладает антимикробным действием. Дополнительно ей приписывается также отшелушивающий эффект. Применяется при акне и ро- зацеа в форме 20% крема и 15% геля.

Побочные эффекты: жжение, раздражение кожи

Бензоила пероксид. Является сильным окислителем, оказывает кератолитическое и противо- микробнос действие. При акне применяется мсстно в форме крема и геля для умывания.

Побочные эффекты: дерматит раздражения, иссушение кожи, окрашивание одежды, а-гидроксикислоты. Применяются в различных концентрациях для химического пилинга кожи в эстетической дерматологии.

Антипролиферативные средства

Производные витамина Э. Производные витамина Э, кальципотриол, кальцитриол и та- кальцитол местно применяются при бляшечном псориазе легкой и умеренной степени тяжести, часто в комбинации с системной терапией. Они связываются со специфическими рецепторами, которые важны для дифференцировки клеток эпидермиса. Часто производные витамина Э применяются в топических препаратах в комбинации с топическими глюкокортикостероидами.

Побочные эффекты: токсический дерматит, гиперкальциемия при нанесении на большой по площади участок поверхности тела (&gt 30%). Дитранол (цигнолин). Дитранол является наиболее давно использующимся антипсориати- ческим средством (&gt 100 лет). Он не вызывает отдаленных побочных эффектов. Механизм действия в большой степени неизвестен. Дитранол особенно эффективен при всех формах бляшечного псориаза. Он наносится на бляшки в возрастающей концентрации (от 1/32 до 2%) хорошо сочетается с фототерапией и приемом метотрексата. При передозировке через 24 ч развивается токсический дерматит окружающей бляшки здоровой кожи. «Псориаз сгорает в пламени цигнолина». Эффективно также нанесение цигнолнна в концентрации 3-4% в вазелине на несколько минут, так называемая минутная, или короткая, контактная терапия.

Побочные эффекты: придает очень неопрятный вид и коричневое окрашивание коже в зоне терапии. Цигнолиновый дерматит может становиться пустулезным. После лечения кожа вокруг бляшки часто окрашивается в коричневый цвет и возникает ее пигментация, в центре очага временно образуется псевдолейкодерма.

Авторы: С. Вейнберг, Н. Проуз

skinpedia.ru

Антипролиферативное средство

Изобретение относится к медицине, а именно к средству для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антипролиферативное средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, которое содержит липиды пантов марала, полученные экстракцией пантов марала смесью растворителей этанол : этилацетат : вода при определенных условиях. Вышеописанное средство эффективно для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственных средств природного происхождения и может быть использовано для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

ДГПЖ является одним из наиболее частых заболеваний мужчин пожилого возраста [Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Локшин К.Л., Спивак Л.Г. Новое в консервативной терапии больных гиперплазией предстательной железы // Consilium medicum. - 2008. - №4. - С.45-49]. Гистологические признаки ДГПЖ обнаруживаются более чем у 40% мужчин старше 50 лет и 90% мужчин старше 80 лет. Клинические симптомы заболевания диагностируются у большинства мужчин старше 50 лет [Dhingra N., Bhagwat D. Benign prostatic hyperplasia: an overview of existing treatment // Ind. J. Pharmacol. - 2011. - Vol.43, N 1. - P.6-12]. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в России, частота ДГПЖ увеличилась с 11,3% среди 40-50-летних до 81,4% у 80-летних мужчин [Рациональная фармакотерапия в урологии / Под ред. Н.А. Лопаткина, Т.С. Перепановой. - М.: Литтерра, 2006. - С.30-42].

Известно применение гомеопатического препарата рододендрона для лечения доброкачественных опухолей [Пат. РФ №2207868]. Его недостатком является необходимость индивидуального подбора дозы для каждого больного, что затрудняет применение в амбулаторной практике.

Известно применение отвара корня солодки голой для лечения хронического простатита [Пат. РФ №2058152]. Недостатками данного средства являются нестойкая при хранении и неудобная для приготовления лекарственная форма, слабый симптоматический эффект при хроническом простатите без терапевтического воздействия на патогенез заболевания, что не исключает возникновение рецидивов.

Известно применение препарата растительного происхождения для лечения простатита и аденомы предстательной железы в виде комплексной терапии, включающей средства для перорального и ректального применения [Пат. РФ №2275929]. Данное средство оказывает противовоспалительное действие, но не тормозит пролиферативные процессы в предстательной железе. Лечебный эффект при доброкачественной гиперплазии предстательной железы наступает только при сочетанном приеме средства внутрь и ректальном введении в форме клизм, что создает неудобства для амбулаторных больных.

Известно лечебно-профилактическое средство «Простанорм» для лечения простатитов, уретритов и других воспалительных заболеваний мочеполовой сферы, включающее корень солодки голой, траву зверобоя продырявленного, траву золотарника канадского, корни с корневищами эхинацеи пурпурной, взятые в равных пропорциях [Пат РФ №2098119]. Это средство также оказывает только противовоспалительный эффект и не обладает антипролиферативным действием при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Для лечения и профилактики ДГПЖ применяют более 10 групп лекарственных средств, хотя доказана терапевтическая эффективность только α-адреноблокаторов, ингибитора 5α-редуктазы финастерида и растительных средств - экстрактов американской вееролистной пальмы Serenoa repens (пермиксон, простамол) и камерунской сливы Pygeum africanum (трианол) [Рациональная фармакотерапия в урологии / Под ред. Н.А. Лопаткина, Т.С. Перепановой. - М.: Литтерра, 2006. - С.30-42].

В свете сказанного актуальным является поиск препаратов, обладающих комплексным влиянием на регуляторные механизмы, запускающие каскад физиологических изменений, которые приводят к возникновению такой серьезной патологии как ДГПЖ.

Наиболее близким к предлагаемому решению является средство по патенту CN101884759, взятое в качестве прототипа.

Задача изобретения - расширение арсенала средств природного происхождения на основе отечественного сырья, эффективных при лечении ДГПЖ.

Технический результат достигается тем, что в качестве антипролиферативного средства используют липиды пантов марала.

Экстракцию липидов из пантов марала осуществляют смесью растворителей этанол : этилацетат : вода при их соотношении, мас.ч., 1:1:1 и соотношении сырье : экстрагент 1:10 мас.ч. тремя последовательными мацерациями по 4 ч. каждая. Полученный экстракт концентрируют в вакуумном выпарном аппарате и досушивают в испарителе.

Эксперименты проводили на 120 аутбредных белых крысах самцах позднего репродуктивного возраста (8-10 мес) массой 500-550 г, выращенных в конвенциональных условиях в клинике лабораторных животных НИИ фармакологии СО РАМН. Антипролиферативное влияние липидов пантов марала оценивали на модели ДГПЖ, вызванной ежедневным внутрибрюшинным введением сульпирида (эглонил, раствор в ампулах, Sanofi-Winthrop Industrie, Франция) в дозе 40 мг/кг в течение 60 сут. На протяжении эксперимента крысам вводили в желудок липиды пантов марала в виде суспензии на 1% крахмальной слизи в дозах 10, 30, 60 мг/кг. В качестве референтного препарата применяли экстракт Serenoa repens пермиксон (Pierre Fabre Medicament Production, Франция) в дозе 50 мг/кг (по экстракту Serenoa repens). Контрольные животные получали 1% крахмальную слизь. Через 60 сут крыс декапитировали под эфирным наркозом. Взвешивали переднюю, боковую и заднюю доли предстательной железы. Для гистологического исследования боковую и заднюю доли фиксировали 10% нейтральным формалином, депарафинированные срезы окрашивали гематоксилином-эозином. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы определяли содержание белка, диеновых конъюгатов, скорость образования малонового диальдегида, количество восстановленного глутатиона, активность селензависимой глутатионпероксиазы и супероксиддисмутазы. В плазме крови анализировали содержание пролактина, тестостерона и 5α-дигидротестостерона иммунофлуоресцентным методом (наборы DRG International, США).

Статистическую обработку результатов проводили методом парных сравнений с использованием непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни при вероятности ошибочного вывода, не превышающей 5% (р≤0,05).

Сульпирид, блокируя рецепторы D2 дофамина в тубероинфундибулярной системе, значительно увеличивает секрецию стимулятора пролиферации предстательной железы пролактина с развитием экспериментальной ДГПЖ. При введении сульпирида в течение 60 сут масса передней доли предстательной железы не изменялась, масса боковой и задней долей и весовые коэффициенты (отношение массы железы к массе тела животных) становились в 1,8-2,1 раза больше, чем у интактных животных (табл.1). При гистологическом исследовании предстательной железы определялись увеличенное число ацинусов с папиллярным разрастанием эпителия в форме сосочков. Строма между ацинусами содержала большое количество гипертрофированных гладких мышц, грубых коллагеновых волокон, была инфильтрирована нейтрофилами, лимфоцитами, макрофагами, тучными клетками. Расширенный просвет ацинусов заполнялся ацидофильной массой и нейтрофилами. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы в 1,6 раза увеличивалось содержание белка и активировалось перекисное окисление липидов на фоне ингибирования антиперекисной защиты. Содержание диеновых конъюгатов повышалось в 2,1 раза по сравнению с их количеством в норме, продукция малонового диальдегида в присутствии аскорбата ускорялась в 2,2 раза, после добавления NADP·H - в 2,7 раза. Содержание восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы уменьшались в 1,7-2,2 раза. В сыворотке крови крыс с экспериментальной ДГПЖ содержание пролактина возрастало в 5,8 раза, 5α-дигидротестостерона - в 1,5 раза, количество тестостерона снижалось в 3,2 раза (табл.2).

Липиды пантов марала в дозах 10, 30 и 60 мг/кг и экстракт Serenoa repens в дозе 50 мг/кг эффективно препятствовали прогрессированию экспериментальной ДГПЖ, вызванной инъекциями сульпирида у крыс самцов позднего репродуктивного возраста. В дозе 10 мг/кг липиды пантов марала и экстракт Serenoa repens снижали массу боковой и задней долей предстательной железы в 1,4-1,5 раза, хотя она оставалась в 1,3-1,4 раза больше, чем в норме. В дозах 30 и 60 мг/кг липиды пантов марала уменьшали массу боковой и задней долей в 1,8-2,1 раза, при этом масса становилась такой же, как у интактных животных. Весовые коэффициенты снижались в 1,8-2,1 раза. Антипролиферативное действие липидов пантов марала в дозах 30 и 60 мг/кг превосходило эффект экстракта Serenoa repens (табл.1).

Для углубленного исследования антипролиферативного действия при модели ДГПЖ липиды пантов марала вводили в дозе 30 мг/кг. Под влиянием экспериментальной терапии липидами пантов марала в ткани боковой и задней долей предстательной железы сокращалась площадь эпителиальных структур на фоне расширения просвета ацинусов. Ткань предстательной железы состояла из отдельных железок, разделенных узкими пучками соединительной ткани с гладкомышечными клетками, коллагеновыми и эластическими волокнами нормального строения. Клеточная инфильтрация интерстиция отсутствовала, в ацинусах не определялись лейкоциты. При введении экстракта Serenoa repens сохранялась умеренная лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы экспериментальная терапия липидами пантов марала сопровождалась снижением содержания белка в 1,5 раза, при действии экстракта Serenoa repens - в значительно меньшей степени, в 1,3 раза (табл.2).

Липиды пантов марала оказывали выраженное антиоксидантное действие. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы содержание продуктов перекисного окисления липидов и показатели антиперекисной защиты - количество восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы нормализовались. Содержание диеновых конъюгатов уменьшалось в 2,2 раза, продукция аскорбат- и NADP·H-зависимого малонового диальдегида замедлялась в 1,8-2,1 раза, содержание глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы повышались в 1,5-2 раза по сравнению с показателями при модели ДГПЖ. При введении экстракта Serenoa repens интенсивность липопероксидации снижалась в 1,4-1,8 раза, активность антиперекисной защиты возрастала в 1,3-1,5 раза (различия с эффектами липидов пантов марала достоверны только для содержания диеновых конъюгатов). Скорость продукции малонового диальдегида превышала скорость в норме в 1,4-1,5 раза, содержание восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы оставались сниженными в 1,4 раза (табл.2).

В крови крыс, получавших липиды пантов марала, содержание пролактина снижалось втрое по сравнению с уровнем гормона у крыс, которым вводили только сульпирид, но оно в 1,9 раза превышало норму. При введении экстракта Serenoa repens содержание в крови пролактина уменьшалось в меньшей степени - в 1,5 раза, оставаясь в 3,8 раза выше нормы и вдвое больше, чем при введении липидов пантов марала. Содержание мужских половых гормонов в крови крыс, защищенных липидами пантов марала и экстрактом Serenoa repens, изменялось в одинаковой степени и становилось близким к количеству гормонов у интактных животных - содержание тестостерона повышалось в 2,2-2,6 раза, 5α-дигидротестостерона - снижалось в 1,5-1,7 раза по сравнению с количеством этих гормонов, измеренном при введении одного сульпирида (табл.2).

Таким образом, при модели ДГПЖ, вызванной введением стимулятора секреции пролактина сульпиридом крысам самцам позднего репродуктивного возраста, липиды пантов марала в эффективной дозе 30 мг/кг и экстракт Serenoa repens в дозе 50 мг/кг, препятствовали развитию гиперплазии боковой и задней долей предстательной железы, разрастанию ее эпителия и воспалительной инфильтрации. Оба препарата оказывали выраженное антиоксидантное действие и изменяли в сторону нормы гормональный баланс. При экспериментальной ДГПЖ липиды пантов в большей степени, чем экстракт Serenoa repens, сдерживали увеличение массы боковой и задней долей предстательной железы, продукцию первичных продуктов липопероксидации - диеновых конъюгатов и развитие гиперпролактинемии.

Судя по росту уровня тестостерона и снижению количества 5α-дигидротестостерона, в крови крыс, получавших на фоне инъекций сульпирида липиды пантов марала, этот препарат ингибирует 5α-редуктазу и тормозит восстановление тестостерона в 5α-дигидротестостерон - стимулятор пролиферации ткани предстательной железы. В механизме антипролиферативного эффекта липидов пантов марала большое значение имеет антиоксидантное действие. Продукты липопероксидации стимулируют пролиферацию эпителия и соединительной ткани в предстательной железе.

Таблица 1
Влияние липидов пантов марала в сравнении с действием экстракта Serenoa repens (пермиксон) на массу предстательной железы при модели ее доброкачественной гиперплазии (X¯±Sx¯ ; n=10)
Показатель Интактные животные Сульпирид Липиды пантов марала Экстракт Serenoa repens
10 мг/кг 30 мг/кг 60 мг/кг
+ сульпирид
Масса крыс, г 510,6±7,5 523,4±8,7 525,7±8,4 512,8±17,6 529,4±19,6 529,6±11,5
Передняя доля предстательной железы
масса, мг 191,8±12,7 194,7±10,5 187,1±11,3 184,8±12,2 192,0±18,2 190,9±12,0
весовой коэффициент, мг/г 0,38±0,05 0,37±0,04 0,36±0,03 0,36±0,05 0,35±0,04 0,36±0,02
Боковая доля предстательной железы
масса, мг 43,6±2,9 87,9±7,1* 59,2±3,0*+ 42,4±4,5+ 43,9±4,3+ 64,5±3,5*+#
весовой коэффициент, мг/кг 0,08±0,01 0,17±0,02* 0,11±0,02 0,08±0,01+ 0,08±0,02+ 0,12±0,02
Задняя доля предстательной железы
масса, мг 49,6±3,8 96,7±4,8* 62,6±3,7*+ 48,3±5,2+ 52,6±3,4+ 70,2±4,0*+#
весовой коэффициент, мг/кг 0,10±0,02 0,18±0,02* 0,12±0,03 0,09±0,02+ 0,10±0,02+ 0,13±0,02
Примечание. Р<0,05: по сравнению с показателем * - интактных животных, + - при введении сульпирида, # - при введении липидов пантов марала в дозах 30 и 60 мг/кг.
Таблица 2
Влияние липидов пантов марала на липопероксидацию и содержание гормонов в сравнении с действием экстракта Serenoa repens (пермиксон) при модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы (X¯±Sx¯ ; n=10)
Показатель Интактные животные Сульпирид Липиды пантов марала Экстракт Serenoa repens
+ сульпирид
Гомогенат предстательной железы
Белок, мг/г ткани 120,7±7,9 197,4±10,3* 129,0±5,9+ 156,8±7,3*+#
Диеновые конъюгаты, мкмоль/г ткани 18,6±1,5 38,7±2,7* 17,9±l,6+ 26,8±3,4+#
Малоновый диальдегид, нмоль/мг белка·мин:
аскорбатзависимый 0,44±0,03 0,98±0,07* 0,55±0,06+ 0,63±0,07*+
NADP·H-зависимый 0,57±0,06 1,54±0,06* 0,75±0,08+ 0,88±0,09*+
Восстановленный глутатион, нмоль/мг белка 5,2±0,4 2,4±0,3* 4,8±0,7+ 3,5±0,5*+
Глутатионпероксидаза, нмоль NADP·H/ г ткани·мин 2528±123 1478±96* 2198±119+ 1865±114*+
Супероксиддисмутаза, Е/мг белка 0,87±0,07 0,41±0,05* 0,69±0,08+ 0,61±0,06*+
Сыворотка крови
Пролактин, нг/мл 10,9±1,8 62,7±3,3* 21,l±2,5*+ 41,7±5,3*+#
Тестостерон, пг/мл 2187±312 673±57* 1765±164+ 1460±97+
5α-Дигидротестостерон, пг/мл 179,7±10,9 265,9±23,4* 171,6±13,5+ 158,7±17,9+
Примечание. Р<0,05: по сравнению с показателем * - интактных животных, + - при введении сульпирида, # - при введении липидов пантов марала.

Антипролиферативное средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы на основе экстрактов из сырья животного происхождения, отличающееся тем, что оно содержит липиды пантов марала, полученные экстракцией смеси растворителей этанол: этилацетат : вода при их соотношении, мас.ч., 1:1:1 и соотношении сырье : экстрагент 1:10.

findpatent.ru

Доксорубицин — Википедия

Доксорубицин
Doxorubicinum
ИЮПАК (8S-цис)-10-(3-амино-2,3,6-тридезокси-альфа-L-ликсогексо-пиранозил)окси-7,8,9,10-тетра-гидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксилацетил)-1-метокси-5,12-нафтацендион
(также в виде гидрохлорида)[1]
Брутто-формула C27H29NO11
CAS 23214-92-8
PubChem 31703
DrugBank 00997
Фармакол. группа Противоопухолевые антибиотики[2]
АТХ L01DB01

Применяется только в виде растворов для внутривенного и внутрипузырного введения, в том числе в липосомальной форме:

• концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения[1];
• концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения;
• лиофилизат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения
доксорубицина гидрохлорид, «Адрибластин», «Доксолем», «Доксорубифер», «Келикс», «Растоцин», «Синдроксоцин»[1]
 Медиафайлы на Викискладе

Доксорубици́н (лат. Doxorubicinum, англ. Doxorubicin, CAS-код 23214-92-8, брутто-формула C27H29NO11) — один из антрациклиновых антибиотиков, цитостатический препарат, известный с конца 1960-х годов.

Производится полусинтетически, исходя из даунорубицина, а также продуцируется микроорганизмами Streptomyces coeruleorubidus или Streptomyces peucetius. Обладает противоопухолевой активностью, применяется в химиотерапии злокачественных опухолей.

Превосходит даунорубицин по спектру действия. Молекула доксорубицина состоит из тетрациклического антрахиноидного агликона доксорубицинона, соединённого гликозидной связью с аминосахаром даунозамином. Синонимы: адриамицин, адрибластин, 14-гидроксидаунорубицин. Растворим в водных растворах кислот, ацетоне, бутаноле, хлороформе. Коммерчески доступен в виде доксорубицина гидрохлорида.

Доксорубицина гидрохлорид представляет собой кристаллический или аморфный порошок[3] оранжево-красного или красного цвета, CAS-код 25316-40-9, брутто-формула C27H29NO11HCl, молекулярная масса 580,0. Растворим в воде, трудно растворим в метаноле, практически нерастворим в ацетоне. рН водного раствора 4,0—5,5 (в концентрации 5 мг/мл)[4][5]. Имеются сообщения о гигроскопичности доксорубицина гидрохлорида, однако хорошо очищенный материал негигроскопичен.

Интеркаляция молекул доксорубицина между цепями ДНК, подавляющая синтез нуклеиновых кислот.
Фармакодинамика

Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие.

Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах.

Фармакокинетика

Абсорбция— высокая, распределение — относительно равномерное. Через ГЭБ не проходит. Объем распределения 20—30 л/кг (при равновесной концентрации (Css)). Связь с белками плазмы 74—76 %.

Метаболизируется в печени (в течение 1 ч.) с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. После внутривенного введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезёнке, легких.

Период полувыведения (T½) для доксорубицина и доксорубицинола 20—48 ч. Выведение: 40% в неизмененном виде с желчью в течение 5 дней, 5—12 % (в том числе с метаболитами) — с мочой в течение 5 дней.[1]

Лимфобластный лейкоз, саркома мягких тканей, остеогенная саркома, саркома Юинга, рак молочной железы, рак щитовидной железы, опухоль Вильмса, нейробластома, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак яичников, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, трофобластические опухоли, рефрактерный рак яичника, саркома Капоши.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, лейкопения, анемия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, аритмии. Со стороны пищеварительной системы: стоматит, эзофагит, боли в животе; тошнота, рвота, диарея. Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея. Аллергические реакции: крапивница, повышение температуры тела, анафилактоидные реакции. Прочие: алопеция, гиперурикемия, нефропатия. Местные реакции: при введении в вены малого диаметра или при повторном введении в одну и ту же вену — склерозирование сосуда; при экстравазации — некроз тканей.

Выраженные лейкопения, анемия, тромбоцитопения; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы; острый гепатит; беременность. Доксорубицин не применяют у пациентов, получивших полную кумулятивную дозу даунорубицина, идарубицина и/или других антрациклинов и антраценов.

Доксорубицин противопоказан к применению при беременности в первый триместр, во второй и третий - его использование возможно. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции при использовании доксорубицина. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие доксорубицина.

С осторожностью назначают больным с заболеваниями сердца (в том числе в анамнезе), ветряной оспой (в том числе недавно перенесённой или после контакта с заболевшими), опоясывающим герпесом, другими острыми инфекционными заболеваниями, подагрой или нефролитиазом (в том числе в анамнезе), а также пациентам с проводившейся медиастинальной лучевой терапией или получающим одновременно циклофосфамид. В период лечения необходим регулярный контроль картины периферической крови, лабораторных показателей функции печени, ЭКГ и УЗИ сердца (с определением фракции выброса левого желудочка). При числе лейкоцитов менее 3300-3500/мкл и тромбоцитов менее 100 000/мкл дозу доксорубицина уменьшают на 50 %. Описаны случаи развития тяжелых, угрожающих жизни аритмий сразу же или в течение нескольких часов после введения доксорубицина. Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей. Доксорубицин может вызвать окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения. В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие доксорубицина. Доксорубицин в форме порошка для инъекций включен в Перечень ЖНВЛС.

Препараты, угнетающие кроветворение усугубляют тромбоцитопению и лейкопению, которые обусловлены действием доксорубицина. При одновременном применении с гепатотоксическими препаратами (в том числе с метотрексатом) усиливается гепатотоксическое действие. Доксорубицин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови, что уменьшает эффективность противоподагрических препаратов (в том числе аллопуринола, колхицина). При одновременном применении с клиндамицином повышается риск развития аллергических реакций. Доксорубицин может потенцировать гепатотоксическое действие меркаптопурина. Стрептозоцин и метотрексат вызывают повышение токсичности доксорубицина, обусловленное уменьшением печеночного клиренса. При применении паклитаксела одновременно или после доксорубицина возможно усиление кардиотоксичности. Пропранолол и доксорубицин ингибируют активность кофермента Q10 сердца, поэтому при одновременном применении возможно усиление кардиотоксичности доксорубицина. При применении трастузумаба одновременно или после доксорубицина возможно усиление кардиотоксичности. При одновременном применении с циклоспорином наблюдается повышение концентрации доксорубицина в плазме и усиление миелотоксического действия; с циклофосфамидом, митомицином, дактиномицином — возможно усиление кардиотоксического действия доксорубицина. При применении доксорубицина (в/в в течение 3 сут) в комбинации с цитарабином (в виде инфузии в течение 7 дней) описаны случаи развития некротического колита и тяжелых инфекционных осложнений. На фоне применения доксорубицина происходит угнетение формирования антител и/или усиление побочных реакций при введении живых вакцин, что обусловлено подавлением иммунитета. Этот эффект может сохраняться от 3 мес до 1 года.

ru.wikipedia.org

антипролиферативное средство - патент РФ 2519727

Классы МПК:A61K35/32 кости; сухожилия; зубы; хрящи
A61P13/08 предстательной железы
Автор(ы):Буркова Валентина Николаевна (RU), Юдина Наталья Васильевна (RU), Венгеровский Александр Исаакович (RU), Яценков Антон Игоревич (RU)
Патентообладатель(и):Общество с ограниченной ответственностью "Биолит" (ООО "Биолит") (RU)
Приоритеты:

подача заявки:
2011-11-23

публикация патента:
20.06.2014

Изобретение относится к медицине, а именно к средству для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антипролиферативное средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, которое содержит липиды пантов марала, полученные экстракцией пантов марала смесью растворителей этанол : этилацетат : вода при определенных условиях. Вышеописанное средство эффективно для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственных средств природного происхождения и может быть использовано для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

ДГПЖ является одним из наиболее частых заболеваний мужчин пожилого возраста [Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Локшин К.Л., Спивак Л.Г. Новое в консервативной терапии больных гиперплазией предстательной железы // Consilium medicum. - 2008. - № 4. - С.45-49]. Гистологические признаки ДГПЖ обнаруживаются более чем у 40% мужчин старше 50 лет и 90% мужчин старше 80 лет. Клинические симптомы заболевания диагностируются у большинства мужчин старше 50 лет [Dhingra N., Bhagwat D. Benign prostatic hyperplasia: an overview of existing treatment // Ind. J. Pharmacol. - 2011. - Vol.43, N 1. - P.6-12]. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в России, частота ДГПЖ увеличилась с 11,3% среди 40-50-летних до 81,4% у 80-летних мужчин [Рациональная фармакотерапия в урологии / Под ред. Н.А. Лопаткина, Т.С. Перепановой. - М.: Литтерра, 2006. - С.30-42].

Известно применение гомеопатического препарата рододендрона для лечения доброкачественных опухолей [Пат. РФ № 2207868]. Его недостатком является необходимость индивидуального подбора дозы для каждого больного, что затрудняет применение в амбулаторной практике.

Известно применение отвара корня солодки голой для лечения хронического простатита [Пат. РФ № 2058152]. Недостатками данного средства являются нестойкая при хранении и неудобная для приготовления лекарственная форма, слабый симптоматический эффект при хроническом простатите без терапевтического воздействия на патогенез заболевания, что не исключает возникновение рецидивов.

Известно применение препарата растительного происхождения для лечения простатита и аденомы предстательной железы в виде комплексной терапии, включающей средства для перорального и ректального применения [Пат. РФ № 2275929]. Данное средство оказывает противовоспалительное действие, но не тормозит пролиферативные процессы в предстательной железе. Лечебный эффект при доброкачественной гиперплазии предстательной железы наступает только при сочетанном приеме средства внутрь и ректальном введении в форме клизм, что создает неудобства для амбулаторных больных.

Известно лечебно-профилактическое средство «Простанорм» для лечения простатитов, уретритов и других воспалительных заболеваний мочеполовой сферы, включающее корень солодки голой, траву зверобоя продырявленного, траву золотарника канадского, корни с корневищами эхинацеи пурпурной, взятые в равных пропорциях [Пат РФ № 2098119]. Это средство также оказывает только противовоспалительный эффект и не обладает антипролиферативным действием при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Для лечения и профилактики ДГПЖ применяют более 10 групп лекарственных средств, хотя доказана терапевтическая эффективность только -адреноблокаторов, ингибитора 5 -редуктазы финастерида и растительных средств - экстрактов американской вееролистной пальмы Serenoa repens (пермиксон, простамол) и камерунской сливы Pygeum africanum (трианол) [Рациональная фармакотерапия в урологии / Под ред. Н.А. Лопаткина, Т.С. Перепановой. - М.: Литтерра, 2006. - С.30-42].

В свете сказанного актуальным является поиск препаратов, обладающих комплексным влиянием на регуляторные механизмы, запускающие каскад физиологических изменений, которые приводят к возникновению такой серьезной патологии как ДГПЖ.

Наиболее близким к предлагаемому решению является средство по патенту CN101884759, взятое в качестве прототипа.

Задача изобретения - расширение арсенала средств природного происхождения на основе отечественного сырья, эффективных при лечении ДГПЖ.

Технический результат достигается тем, что в качестве антипролиферативного средства используют липиды пантов марала.

Экстракцию липидов из пантов марала осуществляют смесью растворителей этанол : этилацетат : вода при их соотношении, мас.ч., 1:1:1 и соотношении сырье : экстрагент 1:10 мас.ч. тремя последовательными мацерациями по 4 ч. каждая. Полученный экстракт концентрируют в вакуумном выпарном аппарате и досушивают в испарителе.

Эксперименты проводили на 120 аутбредных белых крысах самцах позднего репродуктивного возраста (8-10 мес) массой 500-550 г, выращенных в конвенциональных условиях в клинике лабораторных животных НИИ фармакологии СО РАМН. Антипролиферативное влияние липидов пантов марала оценивали на модели ДГПЖ, вызванной ежедневным внутрибрюшинным введением сульпирида (эглонил, раствор в ампулах, Sanofi-Winthrop Industrie, Франция) в дозе 40 мг/кг в течение 60 сут. На протяжении эксперимента крысам вводили в желудок липиды пантов марала в виде суспензии на 1% крахмальной слизи в дозах 10, 30, 60 мг/кг. В качестве референтного препарата применяли экстракт Serenoa repens пермиксон (Pierre Fabre Medicament Production, Франция) в дозе 50 мг/кг (по экстракту Serenoa repens). Контрольные животные получали 1% крахмальную слизь. Через 60 сут крыс декапитировали под эфирным наркозом. Взвешивали переднюю, боковую и заднюю доли предстательной железы. Для гистологического исследования боковую и заднюю доли фиксировали 10% нейтральным формалином, депарафинированные срезы окрашивали гематоксилином-эозином. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы определяли содержание белка, диеновых конъюгатов, скорость образования малонового диальдегида, количество восстановленного глутатиона, активность селензависимой глутатионпероксиазы и супероксиддисмутазы. В плазме крови анализировали содержание пролактина, тестостерона и 5 -дигидротестостерона иммунофлуоресцентным методом (наборы DRG International, США).

Статистическую обработку результатов проводили методом парных сравнений с использованием непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни при вероятности ошибочного вывода, не превышающей 5% (р 0,05).

Сульпирид, блокируя рецепторы D 2 дофамина в тубероинфундибулярной системе, значительно увеличивает секрецию стимулятора пролиферации предстательной железы пролактина с развитием экспериментальной ДГПЖ. При введении сульпирида в течение 60 сут масса передней доли предстательной железы не изменялась, масса боковой и задней долей и весовые коэффициенты (отношение массы железы к массе тела животных) становились в 1,8-2,1 раза больше, чем у интактных животных (табл.1). При гистологическом исследовании предстательной железы определялись увеличенное число ацинусов с папиллярным разрастанием эпителия в форме сосочков. Строма между ацинусами содержала большое количество гипертрофированных гладких мышц, грубых коллагеновых волокон, была инфильтрирована нейтрофилами, лимфоцитами, макрофагами, тучными клетками. Расширенный просвет ацинусов заполнялся ацидофильной массой и нейтрофилами. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы в 1,6 раза увеличивалось содержание белка и активировалось перекисное окисление липидов на фоне ингибирования антиперекисной защиты. Содержание диеновых конъюгатов повышалось в 2,1 раза по сравнению с их количеством в норме, продукция малонового диальдегида в присутствии аскорбата ускорялась в 2,2 раза, после добавления NADP·H - в 2,7 раза. Содержание восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы уменьшались в 1,7-2,2 раза. В сыворотке крови крыс с экспериментальной ДГПЖ содержание пролактина возрастало в 5,8 раза, 5 -дигидротестостерона - в 1,5 раза, количество тестостерона снижалось в 3,2 раза (табл.2).

Липиды пантов марала в дозах 10, 30 и 60 мг/кг и экстракт Serenoa repens в дозе 50 мг/кг эффективно препятствовали прогрессированию экспериментальной ДГПЖ, вызванной инъекциями сульпирида у крыс самцов позднего репродуктивного возраста. В дозе 10 мг/кг липиды пантов марала и экстракт Serenoa repens снижали массу боковой и задней долей предстательной железы в 1,4-1,5 раза, хотя она оставалась в 1,3-1,4 раза больше, чем в норме. В дозах 30 и 60 мг/кг липиды пантов марала уменьшали массу боковой и задней долей в 1,8-2,1 раза, при этом масса становилась такой же, как у интактных животных. Весовые коэффициенты снижались в 1,8-2,1 раза. Антипролиферативное действие липидов пантов марала в дозах 30 и 60 мг/кг превосходило эффект экстракта Serenoa repens (табл.1).

Для углубленного исследования антипролиферативного действия при модели ДГПЖ липиды пантов марала вводили в дозе 30 мг/кг. Под влиянием экспериментальной терапии липидами пантов марала в ткани боковой и задней долей предстательной железы сокращалась площадь эпителиальных структур на фоне расширения просвета ацинусов. Ткань предстательной железы состояла из отдельных железок, разделенных узкими пучками соединительной ткани с гладкомышечными клетками, коллагеновыми и эластическими волокнами нормального строения. Клеточная инфильтрация интерстиция отсутствовала, в ацинусах не определялись лейкоциты. При введении экстракта Serenoa repens сохранялась умеренная лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы экспериментальная терапия липидами пантов марала сопровождалась снижением содержания белка в 1,5 раза, при действии экстракта Serenoa repens - в значительно меньшей степени, в 1,3 раза (табл.2).

Липиды пантов марала оказывали выраженное антиоксидантное действие. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы содержание продуктов перекисного окисления липидов и показатели антиперекисной защиты - количество восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы нормализовались. Содержание диеновых конъюгатов уменьшалось в 2,2 раза, продукция аскорбат- и NADP·H-зависимого малонового диальдегида замедлялась в 1,8-2,1 раза, содержание глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы повышались в 1,5-2 раза по сравнению с показателями при модели ДГПЖ. При введении экстракта Serenoa repens интенсивность липопероксидации снижалась в 1,4-1,8 раза, активность антиперекисной защиты возрастала в 1,3-1,5 раза (различия с эффектами липидов пантов марала достоверны только для содержания диеновых конъюгатов). Скорость продукции малонового диальдегида превышала скорость в норме в 1,4-1,5 раза, содержание восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы оставались сниженными в 1,4 раза (табл.2).

В крови крыс, получавших липиды пантов марала, содержание пролактина снижалось втрое по сравнению с уровнем гормона у крыс, которым вводили только сульпирид, но оно в 1,9 раза превышало норму. При введении экстракта Serenoa repens содержание в крови пролактина уменьшалось в меньшей степени - в 1,5 раза, оставаясь в 3,8 раза выше нормы и вдвое больше, чем при введении липидов пантов марала. Содержание мужских половых гормонов в крови крыс, защищенных липидами пантов марала и экстрактом Serenoa repens, изменялось в одинаковой степени и становилось близким к количеству гормонов у интактных животных - содержание тестостерона повышалось в 2,2-2,6 раза, 5 -дигидротестостерона - снижалось в 1,5-1,7 раза по сравнению с количеством этих гормонов, измеренном при введении одного сульпирида (табл.2).

Таким образом, при модели ДГПЖ, вызванной введением стимулятора секреции пролактина сульпиридом крысам самцам позднего репродуктивного возраста, липиды пантов марала в эффективной дозе 30 мг/кг и экстракт Serenoa repens в дозе 50 мг/кг, препятствовали развитию гиперплазии боковой и задней долей предстательной железы, разрастанию ее эпителия и воспалительной инфильтрации. Оба препарата оказывали выраженное антиоксидантное действие и изменяли в сторону нормы гормональный баланс. При экспериментальной ДГПЖ липиды пантов в большей степени, чем экстракт Serenoa repens, сдерживали увеличение массы боковой и задней долей предстательной железы, продукцию первичных продуктов липопероксидации - диеновых конъюгатов и развитие гиперпролактинемии.

Судя по росту уровня тестостерона и снижению количества 5 -дигидротестостерона, в крови крыс, получавших на фоне инъекций сульпирида липиды пантов марала, этот препарат ингибирует 5 -редуктазу и тормозит восстановление тестостерона в 5 -дигидротестостерон - стимулятор пролиферации ткани предстательной железы. В механизме антипролиферативного эффекта липидов пантов марала большое значение имеет антиоксидантное действие. Продукты липопероксидации стимулируют пролиферацию эпителия и соединительной ткани в предстательной железе.

Таблица 1
Влияние липидов пантов марала в сравнении с действием экстракта Serenoa repens (пермиксон) на массу предстательной железы при модели ее доброкачественной гиперплазии ( ; n=10)
Показатель Интактные животные СульпиридЛипиды пантов марала Экстракт Serenoa repens
10 мг/кг30 мг/кг 60 мг/кг
+ сульпирид
Масса крыс, г 510,6±7,5523,4±8,7 525,7±8,4512,8±17,6 529,4±19,6529,6±11,5
Передняя доля предстательной железы
масса, мг 191,8±12,7194,7±10,5 187,1±11,3184,8±12,2 192,0±18,2190,9±12,0
весовой коэффициент, мг/г 0,38±0,050,37±0,04 0,36±0,030,36±0,05 0,35±0,040,36±0,02
Боковая доля предстательной железы
масса, мг 43,6±2,987,9±7,1* 59,2±3,0*+42,4±4,5 +43,9±4,3+ 64,5±3,5*+#
весовой коэффициент, мг/кг 0,08±0,010,17±0,02* 0,11±0,020,08±0,01+0,08±0,02+ 0,12±0,02
Задняя доля предстательной железы
масса, мг49,6±3,8 96,7±4,8*62,6±3,7*+48,3±5,2+ 52,6±3,4+70,2±4,0* +#
весовой коэффициент, мг/кг0,10±0,02 0,18±0,02*0,12±0,03 0,09±0,02+0,10±0,02 +0,13±0,02
Примечание. Р<0,05: по сравнению с показателем * - интактных животных, + - при введении сульпирида, # - при введении липидов пантов марала в дозах 30 и 60 мг/кг.
Таблица 2
Влияние липидов пантов марала на липопероксидацию и содержание гормонов в сравнении с действием экстракта Serenoa repens (пермиксон) при модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы ( ; n=10)
Показатель Интактные животные СульпиридЛипиды пантов марала Экстракт Serenoa repens
+ сульпирид
Гомогенат предстательной железы
Белок, мг/г ткани 120,7±7,9197,4±10,3* 129,0±5,9+156,8±7,3* +#
Диеновые конъюгаты, мкмоль/г ткани18,6±1,5 38,7±2,7*17,9±l,6+26,8±3,4+#
Малоновый диальдегид, нмоль/мг белка·мин:
аскорбатзависимый 0,44±0,030,98±0,07* 0,55±0,06+ 0,63±0,07*+
NADP·H-зависимый0,57±0,06 1,54±0,06*0,75±0,08 +0,88±0,09*+
Восстановленный глутатион, нмоль/мг белка5,2±0,4 2,4±0,3*4,8±0,7+3,5±0,5*+
Глутатионпероксидаза, нмоль NADP·H/ г ткани·мин2528±123 1478±96*2198±119+1865±114*+
Супероксиддисмутаза, Е/мг белка 0,87±0,070,41±0,05* 0,69±0,08+0,61±0,06* +
Сыворотка крови
Пролактин, нг/мл 10,9±1,862,7±3,3* 21,l±2,5*+41,7±5,3* +#
Тестостерон, пг/мл 2187±312673±57* 1765±164+ 1460±97+
5 -Дигидротестостерон, пг/мл179,7±10,9 265,9±23,4* 171,6±13,5+158,7±17,9 +
Примечание. Р<0,05: по сравнению с показателем * - интактных животных, + - при введении сульпирида, # - при введении липидов пантов марала.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Антипролиферативное средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы на основе экстрактов из сырья животного происхождения, отличающееся тем, что оно содержит липиды пантов марала, полученные экстракцией смеси растворителей этанол: этилацетат : вода при их соотношении, мас.ч., 1:1:1 и соотношении сырье : экстрагент 1:10.


Официальная публикация
патента РФ № 2519727

patent-2519727.pdf

www.freepatent.ru

АНТИПРОЛИФЕРАТИВНОЕ СРЕДСТВО

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственных средств природного происхождения, и может быть использовано для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).

ДГПЖ является одним из наиболее частых заболеваний мужчин пожилого возраста [Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Локшин К.Л., Спивак Л.Г. Новое в консервативной терапии больных гиперплазией предстательной железы // Consilium medicum. - 2008. - №4. - С.45-49]. Гистологические признаки ДГПЖ обнаруживаются более чем у 40% мужчин старше 50 лет и 90% мужчин старше 80 лет. Клинические симптомы заболевания диагностируются у большинства мужчин старше 50 лет [Dhingra N., Bhagwat D. Benign prostatic hyperplasia: an overview of existing treatment // Ind. J. Pharmacol. - 2011. - Vol.43, N 1. - P.6-12]. По данным эпидемиологических исследований, проведенных в России, частота ДГПЖ увеличилась с 11,3% среди 40-50-летних до 81,4% у 80-летних мужчин [Рациональная фармакотерапия в урологии. / Под ред. Н.А.Лопаткина, Т.С.Перепановой. - М.: Литтерра, 2006. - С.30-42].

Известно применение гомеопатического препарата рододендрона для лечения доброкачественных опухолей [Пат. РФ №2207868]. Его недостатком является необходимость индивидуального подбора дозы для каждого больного, что затрудняет применение в амбулаторной практике.

Известно применение отвара корня солодки голой для лечения хронического простатита [Пат. РФ №2058152]. Недостатками данного средства являются нестойкая при хранении и неудобная для приготовления лекарственная форма, слабый симптоматический эффект при хроническом простатите без терапевтического воздействия на патогенез заболевания, что не исключает возникновение рецидивов.

Известно применение препарата растительного происхождения для лечения простатита и аденомы предстательной железы в виде комплексной терапии, включающей средства для перорального и ректального применения [Пат. РФ №2275929]. Данное средство оказывает противовоспалительное действие, но не тормозит пролиферативные процессы в предстательной железе. Лечебный эффект при доброкачественной гиперплазии предстательной железы наступает только при сочетанном приеме средства внутрь и ректальном введении в форме клизм, что создает неудобства для амбулаторных больных.

Известно лечебно-профилактическое средство «Простанорм» для лечения простатитов, уретритов и других воспалительных заболеваний мочеполовой сферы, включающее корень солодки голой, траву зверобоя продырявленного, траву золотарника канадского, корни с корневищами эхинацеи пурпурной, взятые в равных пропорциях [Пат РФ №2098119]. Это средство также оказывает только противовоспалительный эффект и не обладает антипролиферативным действием при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Для лечения и профилактики ДГПЖ применяют более 10 групп лекарственных средств, хотя доказана терапевтическая эффективность только α-адреноблокаторов, ингибитора 5α-редуктазы финастерида и растительных средств - экстрактов американской вееролистной пальмы Serenoa repens (пермиксон, простамол) и камерунской сливы Pygeum africanum (трианол) [Рациональная фармакотерапия в урологии. / Под ред. Н.А.Лопаткина, Т.С.Перепановой. - М.: Литтерра, 2006. - С.30-42]. Пермиксон выбран нами в качестве прототипа.

Пермиксон является импортным лекарственным средством, проявляет недостаточно выраженную антипролиферативную активность, для получения терапевтического эффекта требуется проведение нескольких курсов терапии.

В свете сказанного актуальным является поиск препаратов, обладающих комплексным влиянием на регуляторные механизмы, запускающие каскад физиологических изменений, которые приводят к возникновению такой серьезной патологии как ДГПЖ.

Задача изобретения - расширение арсенала средств природного происхождения на основе отечественного сырья, эффективных при лечении ДГПЖ.

Технический результат достигается тем, что в качестве антипролиферативного средства используют липиды торфа.

Липиды торфа - вещества от темно-бурого до почти черного цвета, не растворимы в воде, растворяются в гексане, бензоле, бензине, ацетоне, этаноле, метаноле, диэтиловом и петролейном эфирах, еще лучше - в хлороформе, содержат фосфолипиды, каротиноиды хлорофиллы, стерины, жирные кислоты.

Средство получают следующим образом.

Торф верховой влажностью 25-30% измельчают в шаровых мельницах планетарного или виброцентробежного типов, обеспечивающих ускорение воздействующих тел, например шаров, 300 м/с2. Время пребывания сырья в зоне обработки составляет 1-4 минуты. Механическую обработку проводят в воздушной среде. Измельченный торф экстрагируют смесью этилового спирта и хлороформа при соотношении 1:1 в течение 1 ч, фильтруют, упаривают и сушат в вакууме. В полученных липидах определяют содержание жирных кислот и β-ситостерина.

Пример 1. Торф верховой влажностью 25-30% экстрагируют смесью этилового спирта и хлороформа при соотношении 1:1 в течение 1 ч, фильтруют, упаривают и сушат в вакууме. В полученных липидах определяют содержание липидов, жирных кислот и β-ситостерина (табл.1).

Пример 2. Торф верховой влажностью 25-30% измельчают в шаровой мельнице планетарного типа, обеспечивающей ускорение воздействующих тел, например шаров, 300 м/с2. Время пребывания сырья в зоне обработки составляет 1 минуты. Механическую обработку проводят в воздушной среде. Измельченный торф экстрагируют смесью этилового спирта и хлороформа при соотношении 1:1 в течение 1 ч, фильтруют, упаривают и сушат в вакууме. Содержание липидов, жирных кислот и β-ситостерина незначительно повышается по сравнению с примером №1, (табл.1).

Пример 3. Торф верховой влажностью 25-30% измельчают в шаровой мельнице планетарного типа, обеспечивающей ускорение воздействующих тел, например шаров, 300 м/с2. Время пребывания сырья в зоне обработки составляет 2 минуты. Механическую обработку проводят в воздушной среде. Измельченный торф экстрагируют смесью этилового спирта и хлороформа при соотношении 1:1 в течение 1 ч, фильтруют, упаривают и сушат в вакууме. Содержание липидов возросло почти в 2 раза и существенно повысился выход жирных кислот и β-ситостерина по сравнению с примером №1 (табл.1).

Пример 4. Торф верховой влажностью 25-30% измельчают в шаровой мельнице планетарного типа, обеспечивающей ускорение воздействующих тел, например шаров, 300 м/с2. Время пребывания сырья в зоне обработки составляет 4 минуты. Механическую обработку проводят в воздушной среде. Измельченный торф экстрагируют смесью этилового спирта и хлороформа при соотношении 1:1 в течение 1 ч, фильтруют, упаривают и сушат в вакууме. Содержание липидов, жирных кислот и β-ситостерина возросло по сравнению с примером №1, но снизилось по сравнению с примером №3 (табл.1).

Эксперименты по антипролиферативному действию липидов торфа проводили на 120 аутбредных белых крысах самцах позднего репродуктивного возраста (8-10 мес) массой 500-550 г, выращенных в конвенциональных условиях в клинике лабораторных животных НИИ фармакологии СО РАМН. Антипролиферативное влияние липидов торфа оценивали на модели ДГПЖ, вызванной ежедневным внутрибрюшинным введением сульпирида (эглонил, раствор в ампулах, Sanofi-Winthrop Industrie, Франция) в дозе 40 мг/кг в течение 60 сут [9, 11]. На протяжении эксперимента крысам вводили в желудок липиды торфа в виде суспензии на 1% крахмальной слизи в дозах 10, 30, 60 мг/кг. В качестве референтного препарата применяли экстракт Serenoa repens пермиксон (Pierre Fabre Medicament Production, Франция) в дозе 50 мг/кг (по экстракту Serenoa repens) [19]. Контрольные животные получали 1% крахмальную слизь. Через 60 сут крыс декапитировали под эфирным наркозом. Взвешивали переднюю, боковую и заднюю доли предстательной железы. Для гистологического исследования боковую и заднюю доли фиксировали 10% нейтральным формалином, депарафинированные срезы окрашивали гематоксилином-эозином. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы определяли содержание белка, диеновых конъюгатов, скорость образования малонового диальдегида, количество восстановленного глутатиона, активность селензависимой глутатионпероксиазы и супероксиддисмутазы. В плазме крови анализировали содержание пролактина, тестостерона и 5α-дигидротестостерона иммунофлуоресцентным методом (наборы DRG International, США).

Статистическую обработку результатов проводили методом парных сравнений с использованием непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни при вероятности ошибочного вывода, не превышающей 5% (p≤0,05).

Сульпирид, блокируя рецепторы D2 дофамина в тубероинфундибулярной системе, значительно увеличивает секрецию стимулятора пролиферации предстательной железы пролактина с развитием экспериментальной ДГПЖ. При введении сульпирида в течение 60 сут масса передней доли предстательной железы не изменялась, масса боковой и задней долей и весовые коэффициенты (отношение массы железы к массе тела животных) становились в 1,8-2,1 раза больше, чем у интактных животных (табл.2). При гистологическом исследовании предстательной железы определялись увеличенное число ацинусов с папиллярным разрастанием эпителия в форме сосочков. Строма между ацинусами содержала большое количество гипертрофированных гладких мышц, грубых коллагеновых волокон, была инфильтрирована нейтрофилами, лимфоцитами, макрофагами, тучными клетками. Расширенный просвет ацинусов заполнялся ацидофильной массой и нейтрофилами. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы в 1,6 раза увеличивалось содержание белка и активировалось перекисное окисление липидов на фоне ингибирования антиперекисной защиты. Содержание диеновых конъюгатов повышалось в 2,1 раза по сравнению с их количеством в норме, продукция малонового диальдегида в присутствии аскорбата ускорялась в 2,2 раза, после добавления NADP·H - в 2,7 раза. Содержание восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы уменьшались в 1,7-2,2 раза. В сыворотке крови крыс с экспериментальной ДГПЖ содержание пролактина возрастало в 5,8 раза, 5α-дигидротестостерона - в 1,5 раза, количество тестостерона снижалось в 3,2 раза (табл.2).

Липиды торфа в дозах 10, 30 и 60 мг/кг и экстракт Serenoa repens в дозе 50 мг/кг эффективно препятствовали прогрессированию экспериментальной ДГПЖ, вызванной инъекциями сульпирида у крыс самцов позднего репродуктивного возраста. В дозе 10 мг/кг липиды торфа и экстракт Serenoa repens снижали массу боковой и задней долей предстательной железы в 1,3-1,4 раза, хотя она оставалась в 1,4-1,5 раза больше, чем в норме. В дозах 30 и 60 мг/кг липиды торфа уменьшали массу боковой и задней долей в 1,8-2 раза, при этом масса становилась такой же, как у интактных животных. Весовые коэффициенты снижались в 1,8-2 раза. Антипролиферативное действие липидов торфа в дозах 30 и 60 мг/кг превосходило эффект экстракта Serenoa repens (табл.2).

Для углубленного исследования антипролиферативного действия при модели ДГПЖ липиды торфа вводили в дозе 30 мг/кг. Под влиянием экспериментальной терапии липидами торфа в ткани боковой и задней долей предстательной железы сокращалась площадь эпителиальных структур на фоне расширения просвета ацинусов. Ткань предстательной железы состояла из отдельных железок, разделенных узкими пучками соединительной ткани с гладкомышечными клетками, коллагеновыми и эластическими волокнами нормального строения. Клеточная инфильтрация интерстиция отсутствовала, в ацинусах не определялись лейкоциты. При введении экстракта Serenoa repens сохранялась умеренная лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы экспериментальная терапия липидами торфа сопровождалась снижением содержания белка в 1,6 раза, при действии экстракта Serenoa repens - в значительно меньшей степени, в 1,3 раза (табл.3).

Липиды торфа оказывали выраженное антиоксидантное действие. В гомогенатах боковой и задней долей предстательной железы содержание продуктов перекисного окисления липидов и показатели антиперекисной защиты - количество восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы нормализовались. Содержание диеновых конъюгатов уменьшалось в 1,7 раза, продукция аскорбат- и NADP·H-зависимого малонового диальдегида замедлялась в 2-2,3 раза, содержание глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы повышались в 1,5-2 раза по сравнению с показателями при модели ДГПЖ. При введении экстракта Serenoa repens интенсивность липопероксидации снижалась в 1,4-1,8 раза, активность антиперекисной защиты возрастала в 1,3-1,4 раза (различия с эффектами липидов торфа недостоверны). Скорость продукции малонового диальдегида превышала скорость в норме в 1,4-1,5 раза, содержание восстановленного глутатиона, активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы оставались сниженными в 1,4 раза (табл.3).

В крови крыс, получавших липиды торфа, содержание пролактина снижалось в 2,6 раза по сравнению с уровнем гормона у крыс, которым вводили только сульпирид, но оно в 2,2 раза превышало норму. При введении экстракта Serenoa repens содержание в крови пролактина уменьшалось в меньшей степени - в 1,5 раза, оставаясь в 3,8 раза выше нормы и в 1,7 раза больше, чем при введении липидов торфа. Содержание мужских половых гормонов в крови крыс, защищенных липидами торфа и экстрактом Serenoa repens, изменялось в одинаковой степени и становилось близким к количеству гормонов у интактных животных - содержание тестостерона повышалось в 2,2-2,7 раза, 5α-дигидротестостерона - снижалось в 1,6-1,7 раза по сравнению с количеством этих гормонов, измеренном при введении одного сульпирида (табл.3).

Таким образом, при модели ДГПЖ, вызванной введением стимулятора секреции пролактина сульпиридом крысам самцам позднего репродуктивного возраста, липиды торфа в эффективной дозе 30 мг/кг и экстракт Serenoa repens в дозе 50 мг/кг, препятствовали развитию гиперплазии боковой и задней долей предстательной железы, разрастанию ее эпителия и воспалительной инфильтрации. Оба препарата оказывали выраженное антиоксидантное действие и изменяли в сторону нормы гормональный баланс. При экспериментальной ДГПЖ липиды в большей степени, чем экстракт Serenoa repens, сдерживали увеличение массы боковой и задней долей предстательной железы и развитие гиперпролактинемии.

Судя по росту уровня тестостерона и снижению количества 5α-дигидротестостерона, в крови крыс, получавших на фоне инъекций сульпирида липиды торфа, этот препарат ингибирует 5α-редуктазу и тормозит восстановление тестостерона в 5α-дигидротестостерон - стимулятор пролиферации ткани предстательной железы. В механизме антипролиферативного эффекта липидов торфа большое значение имеет антиоксидантное действие, так как продукты липопероксидации стимулируют пролиферацию эпителия и соединительной ткани в предстательной железе.

Предложенное средство по лечебному действию превосходит прототип не менее чем в 1,5 раза.

Таблица 1
Выход липидов и экстрактивных веществ из торфа
Время механообработки, мин Выход липидов, % Содержание, % мас.
жирных кислот β-ситостерин
1 0 3,6 18,1 18,1
2 1 4,3 20,3 20,3
3 2 6,1 25,3 25,3
4 4 5,2 21,4 21,4
Таблица 2
Влияние липидов торфа в сравнении с действием экстракта Serenoa repens (пермиксон) на массу предстательной железы при модели ее доброкачественной гиперплазии ( ; n=10)
Показатель Интактные животные Сульпирид Липиды торфа Экстракт Serenoa repens
10 мг/кг 30 мг/кг 60 мг/кг
+ сульпирид
Масса крыс, г 510,6±7,5 523,4±8,7 517,5±6,4 508,9±12,6 521,7±9,6 529,6±11,5
Передняя доля предстательной железы
масса, мг 191,8±12,7 194,7±10,5 197,9±10,9 179,1±7,2 183,7±12,6 190,9±12,0
весовой коэффициент, мг/г 0,38±0,05 0,37±0,04 0,38±0,03 0,35±0,05 0,35±0,04 0,36±0,02
Боковая доля предстательной железы
масса, мг 43,6±2,9 87,9±7,1* 61,4±3,1*+ 43,4±4,7+ 45,7±4,4+ 64,5±3,5*+#
весовой коэффициент, мг/кг 0,08±0,01 0,17±0,02* 0,12±0,02 0,08±0,01+ 0,09±0,02+ 0,12±0,02
Задняя доля предстательной железы
масса, мг 49,6±3,8 96,7±4,8* 72,6±4,2*+ 47,6±5,9+ 53,7±3,3+ 70,2±4,0*+#
весовой коэффициент, мг/кг 0,10±0,02 0,18±0,02* 0,14±0,03 0,09±0,01+ 0,10±0,02+ 0,13±0,02
Примечание. Р<0,05: по сравнению с показателем * - интактных животных, + - при введении сульпирида, # - при введении липидов торфа в дозах 30 и 60 мг/кг.
Таблица 3
Влияние липидов торфа на липопероксидацию и содержание гормонов в сравнении с действием экстракта Serenoa repens (пермиксон) при модели доброкачественной гиперплазии предстательной железы ( ; n=10)
Показатель Интактные животные Сульпирид Липиды торфа Экстракт Serenoa repens
+ сульпирид
Гомогенат предстательной железы
Белок, мг/г ткани 120,7±7,9 197,4±10,3* 124,4±6,8+ 156,8±7,3*+#
Диеновые конъюгаты, мкмоль/г ткани 18,6±1,5 38,7±2,7* 23,4±2,2+ 26,8±3,4+
Малоновый диальдегид, нмоль/мг белка·мин:
аскорбатзависимый 0,44±0,03 0,98±0,07* 0,48±0,06+ 0,63±0,07*+
NADP·H-зависимый 0,57±0,06 1,54±0,06* 0,68±0,07+ 0,88±0,09*+
Восстановленный глутатион, нмоль/мг белка 5,2±0,4 2,4±0,3* 4,4±0,3+ 3,5±0,5*+
Глутатионпероксидаза, нмоль NADP·H/г ткани·мин 2528±123 1478±96* 2223±109+ 1865±114*+
Супероксиддисмутаза, E/мг белка 0,87±0,07 0,41±0,05* 0,81±0,07+ 0,61±0,06*+
Сыворотка крови
Пролактин, нг/мл 10,9±1,8 62,7±3,3* 24,5±2,1*+ 41,7±5,3*+#
Тестостерон, пг/мл 2187±312 673±57* 1834±131+ 1460±97+
5α-Дигидротестостерон, пг/мл 179,7±10,9 265,9±23,4* 167,4±17,2+ 158,7±17,9+
Примечание. Р<0,05: по сравнению с показателем * - интактных животных, + - при введении сульпирида, # - при введении липидов торфа.
Антипролиферативное средство для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы на основе природного сырья, характеризующееся тем, что представляет собой липиды верхового торфа, полученные путем измельчения верхового торфа влажностью 25-30% в шаровых мельницах планетарного или виброцентробежного типов при 300 м/с 1-4 мин в воздушной среде, экстракции измельченного торфа смесью этилового спирта и хлороформа при соотношении 1:1 в течение 1 ч, фильтрации, упаривании и сушки.

edrid.ru

Средство, обладающее антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний

Изобретение относится к новому средству, представляющему собой производные роданина формулы (I), для лечения опухолевых заболеваний различной локализации. Технический результат - средство антипролиферативного и антиметастатического действия для лечения опухолевых заболеваний. 3 табл., 1 пр.

где Х=N или СН.

 

Изобретение относится к новому средству, представляющему собой производные роданина, которое обладает антипролиферативным и антиметастатическим действием. Указанное средство может найти применение в медицине и фармакологии для лечения опухолевых заболеваний различной локализации.

Достижению большей эффективности применения химиотерапии при лечении онкологических заболеваний препятствует присущая традиционным химиотерапевтическим препаратам высокая токсичность. Для улучшения результатов лечения злокачественных новообразований необходимы новые высокоэффективные препараты, обладающие низкой токсичностью. Такие препараты могут быть получены искусственно в результате химического синтеза или найдены среди естественных веществ, растительного или животного происхождения. Среди объектов растительного происхождения, перспективных для поиска веществ, обладающих способностью подавлять рост опухоли, являются съедобные растения, так как в этом случае имеется определенная гарантия, что полученные из этих растений вещества не вызовут серьезных побочных эффектов. К числу перспективных для поиска соединений, обладающих противоопухолевой активностью и пригодных для создания соответствующих лекарственных препаратов, относятся крестоцветные овощи. В местах, где жители потребляют большое количество крестоцветных овощей, частота встречаемости отдельных видов рака значительно ниже. Известно, что крестоцветные овощи содержат большое количество глюкозинолятов, из которых ферментативным путем при нарушении целостности растений образуется ряд изотиоцианатов. Как установлено, природные изотиоцианаты (ИТЦ) в разной степени в системах in vitro подавляют пролиферацию клеток, подавляя происхождение клеток по клеточному типу, и, кроме того, индуцируют апоптоз опухолевых клеток.

Для лечения онкологических заболеваний следует использовать очищенные ИТЦ, которые легко дозировать и прием которых не зависит от приема определенных видов овощей, что существенно упрощает профилактику. Однако препятствием для использования ИТЦ является тот факт, что ИТЦ представляют собой маслянистые жидкости с резким запахом, обладающие сильным раздражающим действием на слизистую оболочку.

В растениях ИТЦ входят в состав тиогликозидных конъюгатов, называемых глюкозинолатами, имеющих слабый запах и не оказывающих раздражающего действия на слизистую оболочку. В настоящее время известно более 120 глюкозинолатов растительного происхождения.

Известные противоопухолевые хемозащитные агенты растительного происхождения, например глюкозинолаты, которые являются метаболическими предшественниками изотиоцианатов, описаны, например, в US 5968505 или US 5968567. Такие агенты снижают уровень канцерогенов у животных.

Однако применение природных изотиоцианатов ограничено низкой их концентрацией в растительном сырье, а также тем, что они не подлежат длительному хранению.

С. Ernst Redemann; Roland N. Icke; Gordon A. Alles (1955), ″Rhodanine″, Org. Synth.; Coll. Vol.3: 763, описывают способ получения незамещенного роданина взаимодействием аммонийдитиокарбамата с натрийхлорацетатом с последующей циклизацией полученной соли дитиокарбамата уксусной кислоты. Назначение указанного соединения не указано. В публикации Johannes S. Buck and Clifford S. Leonard ″Rhodanines I. derivates of β-phenylethylamines″, J. Am. Chem. Soc., v.53, issue 7, pp.2688-2692, 1931, описано получение соединения формулы 1 при Х=СН.

В RU 2405782C2 описывается 5-хиназолин-6-илметилен-2-тиоксотиазолидидин-4-он в качестве промежуточного продукта для получения 5-[1-хиназолин-6-илмет-(Z)-илиден]-2-замещенного амино]тиазол-4-она, предназначенного для лечения рака, особенно твердых опухолей, наиболее предпочтительно рака легкого, рака грудной железы, рака толстой кишки и рака простаты.

Из заявки US 2003/0195238 A1, 2003, у известного ранее вещества 3-(2-фенилэтил)-2-тиоксо-4-тиазолидинон) выявлено антипролиферативное действие на культуре клеток нейробластомы N2A.

Задачей настоящего изобретения является изыскание новых средств для лечения опухолевых заболеваний различной локализации, которые одновременно обладают следующими характеристиками:

- проявляют антипролиферативное и антиметастатическое действие,

- обладают улучшенными органолептическими свойствами,

- сохраняют высокую противоопухолевую и антиметастатическую активность,

- сохраняют стабильность при хранении и, следовательно, обладают улучшенными технологическими свойствами при изготовлении лекарственной формы.

Изобретение относится к новому средству, обладающему антипролиферативным и антиметастатическим действием, для лечения опухолевых заболеваний, которое представляет собой производные роданина следующей структурной формулы (I):

где X=СН (Препарат 1) или N (Препарат 2).

Использование соединений настоящего изобретения, проявляющих антипролиферативное и антиметастатическое действие, для лечения опухолевых заболеваний ранее не было известно.

Соединения формулы (I) получают циклизацией 2-фенилэтилдитиокарбамата уксусной кислоты или (2-пиридин-4-ил-етилтиокарбамоилсульфанил) - уксусной кислоты соответственно по методике, описанной в С. Ernst Redemann; Roland N. Icke; Gordon A. Alles (1955), ″Rhodanine″, Org. Synth.; Coll. Vol.3: 763.

В отличие от ранее известных соединений соединения настоящего изобретения не обладают неприятным запахом, а представляют собой порошок со слабым запахом крестоцветных, который легко поддается таблетированию. Полученные соединения стабильны при хранении и были проверены на противоопухолевую (антипролиферативную) и антиметастатическую эффективность.

Препарат 1 Х - СП.

Препарат 2 Х - азот.

Эффективность противоопухолевых (антипролиферативных) и антиметастатических свойств препаратов 1 и 2 продемонстрирована в эксперименте на мышах-самцах F1 (СВА×С57В1/6) с имплантированной в лапку карциномой Льюиса при внутрижелудочном введении в двух дозах: 5 мг/кг и 25 мг/кг в течение 3 недель только после имплантации и в течение 1 недели до перевивки опухолей.

Сущность изобретения поясняется примером конкретного выполнения.

Пример. Тест-система. Для исследования противоопухолевых (антипролиферативных) и антиметастатических свойств препаратов 1 и 2 были использованы 120 мышей-самцов гибридов первого поколения СВА×С57В1/6: на каждую группу приходилось по 10-12. В заднюю лапку животных имплантировали карциному Льюиса в количестве ~106 клеток (~0,2 см3). Дозы и схемы введения препаратов 1 и 2. Метод введения препаратов - per os подразумевал добавление препаратов 1 и 2 в питьевую воду, которая давалась животным. Введение препаратов 1 и 2 в питьевую воду проводили в двух схемах: в течение 3 недель только после имплантации и в течение 4 недель с началом введения, предшествующего имплантации. Экспериментальные группы, дозы и сроки введения указаны в таблице 1.

Таблица 1
Экспериментальные группы
# Группы Схема введения препарата Кол-во животных
1 Контроль - 10
Препарат 1
2 5 мг/кг До и после имплантации опухоли (схема 1) 10-12
3 Только после имплантации опухоли (схема 2) 10-12
4 25 мг/кг До и после имплантации опухоли (схема 1) 10-12
5 Только после имплантации опухоли (схема 2) 10-12
Препарат 2
6 5 мг/кг До и после имплантации опухоли (схема 1) 10-12
7 Только после имплантации опухоли (схема 2) 10-12
8 25 мг/кг До и после имплантации опухоли (схема 1) 10-12
9 Только после имплантации опухоли (схема 2) 10-12

Противоопухолевая (антипролиферативная) и антиметастатическая активность препаратов 1 и 2 оценивалась по изменению объема опухоли и количеству метастазов в легких. Количество метастазов оценивалось на 21-й день после имплантации опухоли (28-й день после начала введения препаратов 1 и 2 по 1-й схеме). Для этого у декапитированных под наркозом животных извлекали легкие и переносили последние в жидкость Буэна. Подсчет метастазов производился визуально. Объем новообразования оценивали по формуле эллипсоида (1). Сроки измерения: 7, 14 и 21 сутки после имплантации.

где d1, d2, d3 - взаимно перпендикулярные размеры опухоли.

Полученные данные свидетельствуют о том, что введение животным препаратов 1 и 2 значительно снижает у них объем опухоли по сравнению с контрольной группой (табл.2) уже через 7 суток. Достоверные отличия от контроля были получены для всех экспериментальных групп, в том числе при схеме, предусматривающей минимальное потребление препаратов 1 и 2 животными: начала введения - после имплантации, доза - 5 мг/кг.

Также была отмечена тенденция к зависимости противоопухолевой активности препаратов 1 и 2 от схемы и дозы его введения. Так, увеличение дозы препаратов 1 и 2 приводило к снижению объема опухоли на 23-24% в случае введения и до, и после имплантации опухоли и 19-21% в случае введения только после имплантации опухоли. Удлинение курса введение препаратов 1 и 2 через питьевую воду до четырех недель, с началом за одну до имплантации опухоли, приводило к уменьшению объема опухоли на 13-14% при дозе 5 мг/кг и 15-16% при дозе 25 мг/кг.

Анализ количества метастазов в легких показал достоверное отличие от контроля только для 5 и 9 групп - начало введения в дозе 25 мг/кг непосредственно после имплантации (табл.3).

В результате проведенного исследования установлено, что препараты 1 и 2 обладают способностью ингибировать рост карциномы Льюиса у мышей. Ингибирование носит дозозависимый характер. При введении препаратов 1 и 2 в дозе 25 мг/кг веса животного ингибирование роста опухоли носит более выраженный характер, чем при введении в дозе 5 мг/кг. Но при введении обеих доз размеры опухолей статистически значимо отличаются от размеров контрольной группы животных. Предварительное введение препаратов 1 и 2 в течение 1 недели до перевивки опухолей усиливает эффективность препаратов. Изучение действия препаратов 1 и 2 на метастазирование позволило установить, что препараты в дозе 25 мг/кг веса животных достоверно снижали количество метастазов в легких при введении после имплантации опухоли. Тенденция к снижению числа метастазов в легких наблюдалась и при введении препаратов 1 и 2 в дозе 5 мг/кг веса.

1. Средство антипролиферативного и антиметастатичесого действия для лечения опухолевых заболеваний и представляющее собой производные роданина следующей структурной формулы:

где Х=N или СН.

findpatent.ru

Как объяснить медицинский термин "пролиферация"? Что это за процесс?

Редко кто столкнувшись с термином «пролиферация», что это такое, понять может сразу. Страшная неизлечимая болезнь, назначенное лекарство, а может быть, так врачи между собой дают знать о странностях больного?

Определение термина

Итак, пролиферация - что это за слово? Это биологический термин, который означает рост клеток, иначе – митоз. Клетки, которые обладают одинаковыми свойствами, одновременно начинают развиваться в одном и том же месте – говоря языком науки – имеют локальное расположение. В это время на них воздействуют внешние и внутренние факторы:

  1. Нейрогенная и гормональная стимуляция.
  2. Белки собственной цитоплазмы.

Иногда клеточный рост может задержаться или измениться под воздействиям какого-либо патогенного фактора.

Как осуществляется пролиферация?

Пролиферация возникает в самом окончании воспалительного процесса, когда разрушение патологически влияющими на ткани бактериями и вирусами заканчивается. Признаки пролиферации можно заметить на той стадии, при которой разрушенные клетки начинают восстанавливаться, токсины - выводиться, а поврежденные ткани поверхности - восстанавливаться.

Конечно же, заметить простым взглядом, как сменяет пролиферация воспаление, невозможно. Все процессы проходят на внутриклеточном уровне. Вырабатывающийся на этой стадии белок б2-макроглобулин восстанавливает проницаемость сосудов, пониженную во время заболевания, защищает соединительную ткань от разрушений. Внутри клеток исчезают свободные радикалы, их нейтрализует супероксиддисмутаза – вещество, содержащееся в человеческом организме, антиоксидантный фермент. На этой стадии и происходит пролиферация. Что это клеточное возрождение, видно по процессам. Клетки перестают синтезировать патогенные медиаторы, и на их поверхности появляются новые рецепторы, здоровые. Старые же засасываются внутрь и уничтожаются.

Механизм развития пролиферации

Для того чтобы понять, пролиферация - что это, и как она происходит, можно для примера рассмотреть обычную ранку, например на слизистой рта.

Каждый видел, как на поверхности язвы образуется белая пленка – фибрин. Она заполняет поврежденную поверхность. Основным образователем является белок – фибрин. Затем ткань становится более зрелой, в ней появляются новые сосуды – поверхность бывшей язвы поднимается над основной. Эпителий начинает восстанавливаться буквально сразу же после повреждения, и это уже показывает, что организму изнутри дается команда нарастить новую поверхность над повреждением, возобновить потерянную структуру.

Как происходит пролиферация, что это за процесс на данной стадии, под струпом восстанавливается тканевая поверхность или при первичном и вторичном натяжении – все зависит от глубины раны и ее площади.

  • Первичное натяжение – это когда рана заживляется без применения усилий, она небольшая, в ней нет инфекции. Возникновение эпителиальной ткани вызывает струп, и ссадина заживает в течении 3-7 дней. Струп отторгается.
  • Заживление под вторичным натяжением происходит, если поверхность повреждения значительная, или в рану проникла инфекция. Тогда обычно прибегают к медицинской помощи: первично возникший струп удаляют, производят требующиеся манипуляции, и уже затем, под вновь сформировавшимся струпом, пролиферация и происходит.

Патологический процесс клеточного роста

Не всегда пролиферация – благо. Рассморим на примере ЖКТ.

Под воздействием повышенной кислотности в желудке могут образовываться язвенные повреждения и эрозии. Разумеется, запускается пролиферационный механизм. Клетки начинают формироваться в самом глубоком базальном слое эпителия. Поднимаются к поверхности, образуют непроницаемый барьер, восстанавливают разрушенную поверхность – вроде все замечательно.

Однако органы желудочно-кишечного тракта имеют достаточно неоднородное тканевое строение, в нем принимают участие множество клеток: париетальные, эндокринные, слизистые... И если хоть одна из пролиферационных структур дает сбой, одни клетки начинают делиться быстрее других под воздействием внутренних факторов – дифференцировка нарушается, и образуется опухоль.

Пролиферация в гинекологии

В жизненном цикле женщины детородного возраста пролиферация происходит регулярно. Во время менструации эндометрий отторгается, затем восстанавливается. Поэтому при взятии гистероскопии – соскоба со стенки матки - или при исследовании на аппарате УЗИ очень важно учитывать, какая фаза пролиферации эндометрия. В течение месячного цикла эндометрий имеет различную толщину, и именно по нему и судят о работе детородных органов женщины.

Фаза роста эндометрия - очень важный параметр для оценки патоморфологической картины. Без знания этого параметра точный диагноз поставить невозможно даже опытному специалисту.

fb.ru


Смотрите также




Карта сайта, XML.